В 1733 г. Иоганн Георг Гмелин в составе большого отряда прибыл в Тобольск, а оттуда поднялся по Иртышу до 51°50’ с. ш. и, пройдя на юго-восток, описал Кулундинскую степь до Семипалатинска. Затем он исследовал северо-западную часть Алтая в районе Усть-Каменогорска, проехал оттуда в Барнаул, отметив плодородие почв края, и через Салаирский кряж прибыл в Кузнецк. Он спустился на лодках по р. Томи до Томска, прошел по долине Чулыма (система Оби) до Енисея, поднялся до Красноярска, а оттуда проехал в Иркутск.
В 1734 г. И. Гмелин исследовал Забайкалье – низовье Селенги, берега Ингоды и Шилки от Читы до Нерчинска (на плотах), р. Аргунь на протяжении более 150 нм. Зимой 1734—1735 гг. он ездил по Ангаре до Братска и обследовал порог и реки. Затем зимним путем он проехал через Илимск в Усть-Кут на Лене и, повернув на юг, добрался до устья р. Илги (у 55° с. ш.). Весной 1735 г. он на судне спустился до Якутска, сделав боковой маршрут по Витиму до р. Мамы для изучения крупных слюдяных месторождений.
И. Гмелин дал характеристику гор по берегам Витима, став первым исследователем Северо-Байкальского нагорья. По Лене он описал ее берега до Олёнмы, в том числе щеки (береговые крутизны). В 1736—1737 гг. он изучал месторождения Якутского края.
В августе 1738 г. И. Гмелин отправился из Иркутска на судах вниз по Ангаре до Енисея, подробно обследовал пороги. Зимовал он в Енисейске, а весной 1739 г. сплыл по Енисею до Туруханска; он первый описал северный отрог Енисейского кряжа и рукава Енисея ниже Туруханска. Поднявшись затем до Красноярска, И. Гмелин проехал оттуда на запад до Ачинска, повернул на юг и посетил рудники межгорной Минусинской котловины, ограниченной на юге хребтами Западного Саяна. От Абакана он на плотах сплыл по Енисею до Красноярска, охарактеризовав берега реки между этими пунктами. Зиму он провел в Томске, в 1741 г. пересек Барабинскую степь, кратко описал рельеф и озера края и добрался до Тюмени, а зимой ездил в Тобольск. Маршруты по Сибири позволили ему выявить различие в рельефе, флоре и фауне регионов, расположенных к западу и востоку от Енисея. И. Гмелин первый отметил это в предисловии в своей пятитомной работе «Флора Сибири». (Петербургская АН в 1747—1769 гг. издала на латинском языке лишь четыре тома.) Вслед за И. Гмелиным ученые стали выделять Западную и Восточную Сибирь – такое членение сохраняется и поныне. Правда, границей между Европой и Азией он предлагал принять не Уральские горы, а Енисей, следовательно, считал, что Западная Сибирь относится к Европейской части России.
В 1742 г. И. Гмелин исследовал Урал, в основном восточный склон, примерно от 50°30' с. ш. до 60° с. ш. В Петербург он возвратился в начале 1743 г., закончив свое десятилетнее путешествие по Сибири.
В 1747 г. И. Гмелин получил годичный отпуск для поездки на родину, но не вернулся из Германии. Свои исследования он опубликовал на немецком языке в четырехтомной работе «Путешествия по Сибири с 1733 по 1743 г.». (Гёттинген, 1751—1752.) Обобщив сведения, полученные от многих промышленных и торговых людей, краеведов, как мы теперь говорим, и сопоставив эти данные с личными наблюдениями, он создал первую орографическую схему Южной Сибири. Между верхними течениями Иртыша и Оби он выделил «Алтанский хребет») (Алтай), между верховьями Енисея и Байкалом – Саянский хребет (Западный и Восточный Саяны). От этих горных сооружений, по Гмелину, к северу отходят отроги (Салаирский кряж и Кузнецкий Алатау). Главным водоразделом бассейнов Тихого и Северного Ледовитого океанов И. Гмелин считал Становой хребет, начинающийся в «Мунгальской земле» (Монголии) и заканчивающийся на крайнем северо-востоке Азии.
Итак, И. Гмелин доставил первые научные сведения об Алтае, Кузнецком Алатау, Салаире, Западном Саяне, Становом и Яблоновом хребтах, Кузнецкой и Минусинской котловинах. Он был вторым – после Мессершмидта – научным исследователем Среднесибирского плоскогорья, Прибайкалья и Забайкалья. Гмелин продолжил его работы по изучению вечной мерзлоты и создал в Сибири первые метеорологические станции.