Накопленный за долгие годы опыт, наблюдения, отчеты капитанов, правила судовождения нерушимо закрепляли маршруты флотилий в Америку и их обратные рейсы в Европу. По выходе из Испании они спускались на юг, делали остановку на Канарских островах и, используя попутные пассатные ветры, пересекали Атлантику, чтобы попасть в Мексиканский залив.
На обратном пути по выходе из Гаваны галионы должны были подняться на север, рискуя, что их снесет на бесчисленные в этом районе коралловые рифы. Затем корабли шли вдоль побережья Америки до широты Бермудских островов, чтобы воспользоваться западными бризами, а также течением Гольфстрим, чья скорость в три узла представляла собой величину, которой не следовало пренебрегать.
Далее корабли останавливались на Азорских островах, после чего наконец брали курс в Испанию, куда обычно прибывали в конце года, в декабре. Все плавание из Европы в Америку и обратно занимало около восьми месяцев, если не происходило ничего экстраординарного. Но случалось, что флотилии вообще не возвращались домой.
Так, в 1565 году вся флотилия Новой Испании была уничтожена ураганом. В 1572 году пять галионов пошли ко дну, один сгорел в открытом море и два других пришлось бросить. В 1581 году сгинуло восемь галионов, в том числе и тот, на борту которого находился адмирал.