В 1508 г. двум идальго был выдан патент на организацию колоний на материке, между Венесуэльским и Гондурасским заливами; границей между их владениями был залив Ураба — южная, глубоко вдающаяся в сушу часть Дарьенского залива. Алонсо Охеда получил восточную область — Новую Андалусию (северная приморская полоса Колумбии); Диего Никуэса, разбогатевший на золотых приисках Эспаньолы,— западную область — «Золотую Кастилию» (карибские берега Панамы и Коста-Рики).
Охеда подыскал богатого компаньона, но все-таки вошел в большие долги, чтобы снарядить четыре корабля с 300 матросами и солдатами. Желая удовлетворить кредиторов, он немедленно приступил к охоте за людьми в Новой Андалусии. Карибы отчаянно сопротивлялись, и большая часть испанцев погибла. Остальных постигла бы такая же участь, если бы не пришел на помощь Никуэса. Охеда с остатками своего отряда добрался до Урабы.
На восточном его берегу, недалеко от устья Атрато, он заложил в 1510 г. первую испанскую крепость в Южной Америке — Сан-Себастьян. У испанцев было мало продовольствия и боеприпасов, среди солдат началось брожение, и Охеда самыми жестокими мерами поддерживал дисциплину. Часть награбленной добычи он отправил на Эспаньолу, чтобы получить оттуда помощь, другую часть отдал шайке пиратов в обмен на хлеб и сало. С ними он отправился на Кубу, где тогда еще не было испанских гарнизонов, а оттуда с пустыми карманами перебрался на Эспаньолу, где умер в 1515 г.
С отъездом Охеды команду над гарнизоном принял 35-летний офицер, внебрачный сын идальго, пасший в молодости свиней в Эстремадуре, Франсиско Писарро — «человек, знавший страх только понаслышке». Полгода он напрасно ждал помощи. От отряда Охеды осталось только 60 человек, изнуренных голодом и лихорадкой, и на двух кораблях они покинули Сан-Себастьян. Одно судно сразу же потонуло со всем экипажем, другое с 25—30 людьми продолжало путь, когда возле устья Магдалены показался корабль Мартина Эрнанде-са Энсисо, компаньона Охеды, с колонистами и припасами для Новой Андалусии. Среди новых колонистов был Васко Нуньес Бальбоа. (Он участвовал в экспедиции Бастидаса, жил потом на Эспаньоле, и, спасаясь от долговой тюрьмы, тайно сел на корабль.) Энсисо заставил судно Писарро повернуть обратно; все высадились на берег. Но корабль с припасами потерпел крушение, так что колонистам с самого начала угрожал голод. Тогда по предложению Бальбоа они переправились на Панамский перешеек, формально принадлежащий Никуэсе как часть «Золотой Кастилии». Сразу же конкистадоры разграбили покинутое индейское селение, где нашли съестные припасы, ткани и золото. После этой удачи на Бальбоа стали смотреть как на предводителя, избрали судьей, а Энси-со лишили полномочий на том основании, что его права не распространялись на «Золотую Кастилию».
Никуэса уже в 1508 г. на пути к Эспаньоле произвел набег на Малые Антильские о-ва, захватил множество индейцев и выгодно продал их. Поэтому, отправляясь на завоевание «Золотой Кастилии», он имел в распоряжении большой отряд. Он основал на Панамском перешейке поселок Номбре-де-Дьос («Имя бога»). Желтая лихорадка и голод уничтожили большую часть отряда, среди оставшихся начались раздоры. Не рассчитав своих сил, Никуэса отправился в колонию, основанную Бальбоа, и предъявил права на «свое» золото. Тогда Бальбоа посадил Никуэсу с несколькими людьми на ветхое судно и заставил отчалить от берега (1511 г.); все пропали без вести.