Эрнандо де Сото выдвинулся в «Золотой Кастилии» и Никарагуа, сопровождал в перуанском походе Франсиско Писсаро, и тот позднее назначил его своим заместителем. Во время кровавой борьбы между перуанскими конкистадорами Сото добровольно оставил страну золота» и вернулся в Испанию богатым человеком. Там он предложил план завоевания Флориды, за которой мечтал найти мифическую страну «Семи Городов».
28 мая 1539 г., следуя от Кубы, он высадился с 600—900 солдатами и 200—350 лошадьми (по разным версиям) на западный берег Флориды (у 26° 30' с. ш.). Оставив для охраны судов часть солдат, Сото двинулся с остальными в глубь страны, на север. По дороге испанцы встречали крупные селения, в иных было более 600 домов. Они медленно продвигались по заболоченной лесной местности, изрезанной реками.
Враждебно настроенные индейцы (здесь уже зверствовали солдаты Нарваэса) укреплялись на холмах, окружая их частоколом. В октябре Сото вышел к небольшой реке, впадающей в залив Апалачи (у 30° с. ш.). Он вызвал туда свой флот и послал его на запад — разведать берег на протяжении 600 км. После зимовки в марте 1540 г. Сото двинулся на поиски «Семи Городов» на северо-восток по «богатой, плодородной... прекрасно орошаемой» стране индейцев криков — восточной части Примексиканской низменности, дренируемой множеством мелких рек бассейна Мексиканского залива. Сото и его спутники не уставали поражаться обилию дичи и дарами лесов и лугов.
Но на охоту и сборы испанцы не хотели тратить время. Для обеспечения своих людей продуктами, а лошадей фуражом Сото применял своеобразную тактику: в очередном индейском поселке он захватывал касика и его окружение в качестве заложников, требовал провизии и после отдыха переходил с пленниками к другому населенному пункту, где завладевал новыми, а «использованных» отпускал домой. Так он прошел около 500 км, причем первый пересек южную часть Приатлантической низменности и открыл pp. Ол-тамахо и Саванна (обе впадают в Атлантический океан). У 33°30' с. ш. отряд форсировал Саванну и повернул к северу. По пути несколько солдат и негров-рабов дезертировали, прельстившись свободой, обилием пищи и красотой индианок. Но большинство испанцев мечтало о городах, богатых золотом, и упорно шло за Сото: от индейцев они не раз слышали о «провинции... Куса, изобильной стране с очень большими городами». Через слабохолмистую предгорную равнину (Пидмонт), круто возвышающуюся над низменностью, Сото вышел к горам в верховьях Саванны — Голубой хребет (Блу-Ридж), т. е. положил начало открытию Аппалачей. Затем испанцы прошли вдоль юго-западного окончания этих гор, причем отметили на севере хребет с «очень высокими скалистыми гребнями» (Грейт-Смоки-Маунтинс?). Сото высылал вперед наиболее ловких солдат, которые «лаской и приветом» убеждали индейцев мирно пропустить пришельцев. Отряд пересек ряд небольших рек, текущих по плодородной равнине в южном направлении, к Мексиканскому заливу (системы Апалачиколы и Алабамы). Вождь одного из местных племен вызвался сопровождать непрошеных гостей и 16 июня 1540 г. привел их в крупный поселок, лежащий на берегу большой реки (среднее течение р. Алабамы). Его окружал высокий земляной вал и бревенчатый забор со сторожевыми башнями и двумя воротами. Поселок состоял из 80 больших деревянных домов, и некоторые из них были так велики, что там якобы размещалось по 1000 человек. Испанцы, увидев дома-крепости, решили, что их предательски заманили в ловушку, поспешно отошли- назад и атаковали поселок. Они выбили топорами деревянные ворота, ворвались внутрь и подожгли дома. Со стороны индейцев сражались не только мужчины, но и женщины. Сото был ранен, но остался в строю, чтобы его люди не пали духом. Индейцы мужественно сопротивлялись, но, когда оюнь распространился, обратились в бегство.
Потеряв в бою 83 человека и 45 лошадей, испанцы впали в уныние: золота и серебра они не нашли и находились в окружении враждебных племен; многие поэтому хотели вернуться на Кубу. Но Сото, дав своим солдатам почти месячный отдых, двинулся дальше на запад. В декабре он взял приступом индейский поселок. Жители его ушли, и Сото разместил своих солдат на зимовку в покинутых домах. Около двух месяцев все было спокойно, и испанцам удалось отдохнуть. Дисциплина в отряде упала, охрану перестали выставлять. Индейцы, видимо хорошо осведомленные, воспользовались этим. В начале марта 1541 г. они ночью ворвались в поселок и подожгли соломенные крыши домов, где спали испанцы. В ночном бою было убито 40 солдат, погибло почти все стадо свиней и потеряно 50 лошадей, из них часть сгорела. Испанцы перешли в соседний поселок, но и здесь их беспрерывно беспокоили индейцы. В конце марта Сото начал дальнейшее продвижение, отражая частые нападения индейцев. Вероятно, он шел наугад через местность «со множеством водоемов и густыми лесами», поворачивая то к северу, то к югу, а в общем придерживаясь западного направления. Его отряд проник в долину Теннесси («река, равная по величине Гвадалквивиру у Севильи»), а в мае 1541 г. у 35° с. ш., близ нынешнего г. Мемфиса, испанцы вышли к широкой и глубокой реке с извилистым течением и мутными водами. Масса вырванных с корнем деревьев плыла вниз по течению. Это был великий поток Миссисипи — «река Святого Духа», как ее назвали предшественники Сото. До нее дошла едва половина солдат. Почти месяц они потратили на строительство четырех барж, на которых переправились на правый берег Миссисипи. Разбив их в щепки, чтобы не достались индейцам, испанцы двинулись на запад через земли, прорезанные многочисленными ручьями, речками, старицами и поросшие густыми зарослями тростника. Недели через две они достигли значительной реки (Арканзас), отсюда началась «славная страна», много выше, суше и ровнее, чем окрестности Миссисипи. Во время отдыха Сото выслал на север на поиски золотых и серебряных рудников небольшую партию. Разведчики вернулись с сообщением об огромных стадах бизонов, пасущихся в прериях. Зимовал отряд на Арканзасе, близ устья р. Канейдиан (у 35°30' с. ш. и 95° з. д.), а ранней весной спустился к устью реки и двинулся на юг по правому берегу Миссисипи. Однако довольно быстро выяснилось, что испанцы выбрали наиболее трудный путь «из-за огромных болот... непроходимых тростниковых зарослей и густых кустарников», а также многочисленных стариц. Почему все же Сото придерживался долины могучего потока? Зная, очевидно, где находится и куда течет Миссисипи, он, еще не повстречавшись с нею, отправил своего офицера на Кубу с приказом встретить отряд через полгода в устье реки. С огромными трудностями 21 мая 1542 г. испанцы добрались к устью Ред-Ривер, большого (2050 км) нижнего притока Миссисипи, где тяжело больной Сото умер. Капитана хоронили ночью, чтобы весть о его смерти не распространилась среди индейцев. Гроб его был затоплен в одном из рукавов Миссисипи.
В начале июня 1542 г. испанцы под начальством Луиса Москосо двинулись дальше на запад с уклоном к северу. Совершая большие дневные переходы, они пересекли почти безлюдные степи, переправились через Ред-Ривер, открыли несколько небольших рек бассейна Мексиканского залива, в том числе Сабин, Тринити и их многочисленные притоки. В «страшный зной», пробираясь сквозь заросли кустарников и густые леса, Москосо достиг верхнего течения р. Бразос (у 98° з. д.), т. е. вступил в степные просторы южной части Великих равнин и, следовательно, продолжил, не зная, конечно, об этом, открытие А. Кавеса де Ваки. Вожделенных драгоценных металлов и мифических городов здесь он не обнаружил; припасы подходили к концу, и до предела измотанные солдаты повернули на восток. Продукты приходилось добывать в кровавых боях с индейцами. Много испанцев было убито, умерло от ран или от истощения. Они не могли найти подходящего места для зимовки и неоднократно переходили с места на место. Их обувь износилась, одежда изорвалась. Босые, закутанные в звериные шкуры, исианцы с величайшими усилиями добрели в конце декабря до устья р. Арканзас. Они обосновались во взятом приступом индейском селении, окруженном глубоким рвом. Во время четвертой зимовки умерло еще несколько человек. Остальные кое-как дотянули до весны.
К марту 1543 г. испанцы построили семь крепких бригантин, благо «отличный строевой лес» находился неподалеку, но сильный весенний разлив Миссисипи задержал снаряжение флотилии: только в конце июня удалось погрузить на суда нужные запасы. В каждом судне помещалось около 50 испанцев и индейцев (мужчин и женщин), которые «добровольно» согласились уйти с испанцами. При движении вниз по Миссисипи испанцам пришлось выдержать тяжелый бой с южными приречными племенами. На двадцатый день они достигли моря и без компаса и карты поплыли в Новую Испанию, следуя на запад, а затем на юг ,вдоль берега Мексиканского залива. Свои запасы испанцы пополнили богатым уловом рыбы. Через 53 дня они высадились на сушу. Правильно рассчитав, что находятся недалеко от Новой Испании, они бросили суда, двинулись берегом к югу и 10 сентября 1543 г. дошли до р. Пануко. Две трети отряда Сото погибло во время этой несчастливой экспедиции; вернулось 311 человек, грязные, одетые в звериные шкуры, истощенные и больные. Часть их отправилась в Испанию, а остальные разбрелись по различным странам Нового Света. Ни Сото, ни, как мы видели, Коронадо не нашли ни драгоценных металлов, ни многочисленного населения, которое можно было бы без чрезмерных военных усилий обратить в рабство или закрепостить. Интерес испанского правительства, искателей приключений и миссионеров к территориям севернее залива и Рио-Гранде остыл надолго — до 80-х гг. XVI в.