29 июня 1504 г. Колумб навсегда оставил Ямайку. На короткий путь до Эспаньолы ему из-за противных ветров пришлось потратить более 1,5 месяцев. Овандо встретил адмирала с внешними признаками почета и поместил у себя. 12 сентября 1504 г. братья Колумбы оставили Эспаньолу. Буря за бурей преследовали одинокий корабль, лишившийся грот-мачты, но все же 7 ноября 1504 г. он вошел в устье Гвадалквивира.
Во время четвертого плавания Колумб открыл материк к югу от Кубы, т. е. берег Центральной Америки на протяжении около 2000 км, и доказал, что огромный барьер отделяет в тропиках Атлантический океан от Южного моря, о котором он слышал от индейцев. Он первый принес вести о народах высокой культуры, живущих у Южного моря и где-то на западе от Ямайки. И наконец, он дважды пересек Карибское море в западной полосе, еще не посещенной европейцами.
Тяжело больной Колумб был перевезен в Севилью. Он не забывал о тех, кто делил с ним несчастья на Ямайке, настаивал на уплате им жалованья: «Они испытали невероятные опасности и лишения... и они бедны...» Однако со смертью Изабеллы (26 ноября 1504 г.) Колумб потерял всякую надежду на восстановление своих прав.
В конце 1504 г. он писал старшему сыну о болезни, мешавшей ему отправиться ко двору, о нужде в деньгах, так как он истратил все доходы на товарищей. Только в мае 1505 г. Колумб мог отправиться в Сеговию, где тогда находился двор. Фердинанд предложил третейский суд для разбора взаимных претензий. Адмирал соглашался на суд только для определения размера доходов, причитающихся ему, но не для обсуждения его прав и привилегий.
Прошел год, но дело Колумба было в том же положении. 19 мая 1506 г. в г. Вальядолиде он утвердил свое завещание, а 20 мая умер. Смерть великого мореплавателя прошла незамеченной его современниками.
Подведем краткий итог географическим результатам четырех плаваний Колумба. Он первый пересек Атлантический океан в субтропической и тропической полосе северного полушария и первый из европейцев плавал в американском «Средиземном» море. Он положил начало открытию материка Южной Америки и перешейков Центральной Америки. Он открыл все Большие Антильские о-ва — центральную часть Багамского архипелага, Малые Антильские о-ва, от Доминики до Виргинских включительно, а также ряд мелких островов в Карибском море и о. Тринидад у берегов Южной Америки.
Огромное значение открытий Колумба для Испании получило общее признание только в середине XVI в., после завоевания Мексики, Перу и северных андийских стран, когда груды награбленного золота и целые «серебряные флотилии» стали поступать в Европу.
Но всемирно-историческое, и притом революционное, значение дела Христофора Колумба было впервые оценено в середине XIX в. К. Марксом и Ф. Энгельсом, авторами «Манифеста Коммунистической партии»: «Открытие Америки и морского пути вокруг Африки создало для подымающейся буржуазии новое поле деятельности. Ост-индский и китайский рынки, колонизация Америки, обмен с колониями, увеличение количества средств обмена и товаров вообще дали неслыханный до тех пор толчок торговле, мореплаванию, промышленности и тем самым вызвали в распадавшемся феодальном обществе быстрое развитие революционного элемента».