Начальником новой большой экспедиции, снаряженной после возвращения Кабрала, был назначен Васко да Гама. Часть флотилии (15 судов) оставила Португалию в феврале 1502 г. В Мозамбикском проливе одно судно потерпело крушение, команда спаслась. По выходе из пролива Гама подошел к г, Килва (у 9° ю. ш.), вероломно заманил на свой корабль его правителя и под угрозой смерти обязал платить ежегодную дань португальскому королю. В Килве к Гаме присоединились три позднее вышедших судна (два других отстали во время шторма и самостоятельно дошли до Малабарского берега).
За экватором Гама, вероятно, с целью разведки пошел, не удаляясь далеко от суши, вдоль берегов Аравии и Северо-Западной Индии до Камбейского залива, а оттуда повернул на юг. Люди Гамы заболели цингой, многие умерли; на о. Анджидив были высажены 300 больных. У Каннанура корабли Гамы напали на арабское судно, идущее из Джидды (гавань Мекки) в Каликут с ценным грузом и 400 пассажирами, главным образом паломниками. Разграбив судно, Гама приказал матросам запереть в трюме команду и пассажиров, среди которых было много стариков, женщин и детей, а бомбардирам — поджечь судно.
Несчастные вырвались из трюма и стали тушить огонь; Гама приказал стрелять по ним и снова поджечь судно. Четыре дня продолжалась эта неравная борьба: португальцы не решались подойти к судну и взять его на абордаж, так как гибнущие люди швыряли на палубы атакующих кораблей горящие бревна и доски. Обожженные, полуобезумевшие люди кидались в воду и тонул». «После столь продолжительной борьбы,— говорит очевидец-португалец,— адмирал поджег это судно с великой жестокостью и без малейшей жалости, и оно сгорело со всеми, кто был на борту». Сняли с судна по приказу Гамы только 20 мальчиков. Их отослали в Лиссабон, крестили, и все они стали монахами.
Заключив союз с правителем Каннанура, Гама в конце октября двинул флотилию против Каликута. Начал он с того, что повесил на реях 38 рыбаков, предлагавших португальцам рыбу, и бомбардировал город. Ночью он приказал снять трупы, отрубить головы, руки и ноги, свалить туловища в лодку и бросить в воду; к лодке прикрепил письмо, что такова будет судьба всех граждан, если они будут сопротивляться. Прилив вынес лодку и обрубки трупов на берег. На следующий день Гама опять бомбардировал город, разграбил и сжег подходившее к нему грузовое судно. Оставив семь кораблей, для блокады Каликута, он отослал в Каннанур за пряностями два других корабля, а с остальными пошел за тем же грузом в Кочин.
После двух «победоносных» стычек у Каликута с арабскими судами Гама в феврале 1503 г. повел корабли обратно в Португалию, куда и прибыл в октябре 1503 г. с грузом пряностей огромной ценности. После этого успеха пенсия и другие доходы Гамы были значительно увеличены, позднее он получил графский титул, Но на много лет его отстранили от всякой деятельности. Только в 1524 г. он был назначен вице-королем Индии, отправился туда в апреле, достиг Гоа, перешел затем в Кочин и там умер в конце 1524 г.
В 1503 г. в Индийском океане осталось несколько судов флотилии Гамы под командой его дяди Висенти Судре. Они крейсировали близ Аденского залива и перехватывали арабские суда, идущие из Красного моря к берегам Индии, подрывая, таким образом, египетско-индийскую торговлю.