Рассказы Ф. Писарро, подтвержденные убедительными доказательствами, произвели в Испании сильное впечатление. Карл I приказал выпустить его из тюрьмы, дал патент на завоевание Перу, назначил губернатором страны, но средств не выделил; срок же для снаряжения экспедиции поставил короткий — полгода. Нашлись, однако, «добрые люди», в том числе Кортес, которые финансировали предприятие, обещавшее огромные прибыли. Франсиско Писарро немедленно начал вербовать добровольцев на своей родине, в Эстремадуре.
В первую очередь он привлек, конечно, родню, включая трех единокровных братьев — старшего Эрнандо, младших Хуана и Гонсало Писарро. Альмагро не получил высокого назначения. Он видел, что Ф. Писарро окружил себя родней, которая оттеснила его на задний план. Но он еще полагался на договор о раздаче добычи и даже согласился временно остаться в тылу, надеясь явиться в Перу с большим отрядом в решающий момент: у Писарро было только 180 человек, из них 36 кавалеристов.
27 декабря 1530 г. отряд Ф. Писарро вышел из Панамы на трех кораблях. Он высадился на берег у экватора и двинулся оттуда сухим путем на юг. В начале 1532 г. в заливе Гуаякиль он пытался захватить о. Пуна, но местные индейцы так мужественно защищались, что через полгода сильно поредевший отряд перешел на южный берег залива, в Пуэрто-Писарро, близ Тумбеса. Здесь Писарро простоял еще три месяца, но на этот раз не терял даром времени: он получил подкрепление из Панамы и собрал точные сведения о внутреннем состоянии государства инков. В стране только что закончилась трехлетняя междоусобная война и верховного инку Уаскара победил и захватил его брат Атауалъпал В сентябре 1532 г. Атауальпа с отрядом в пять тысяч индейцев находился в горном г. Кахамарка, лежащем у 7° ю. ш., на одном из верхних притоков р. Мараньон.
Братья Писарро, среди которых «мужем совета» был старик Эрнандо, сочли момент благоприятным для похода внутрь страны. Они выступили 24 сентября 1532 г. с большей частью своих людей от залива Гуаякиль на юг по приморской низменности, перевалили Западную Кордильеру и поднялись на нагорье. Их поход облегчался тем, что инки проложили хорошие дороги с подвесными мостами через горные реки. Отряд Ф. Писарро состоял из 62 кавалеристов и 106 пехотинцев, из которых только 23 имели огнестрельное оружие. Атауальпа не чинил препятствий испанцам. 15 ноября они вошли в Кахамарку и расположились там; пятитысячный отряд Атауальпы находился в двух милях от города. Эрнандо Писарро, сопровождаемый переводчиком, отправился к Атауальпе, и тот, увидя, как ему доверяют пришельцы, дал свое согласие на встречу.
По традиционной версии, в ночь после осмотра лагеря Атауальпы братья Писарро вместе с офицерами Эрнандо Сото и Севастьяном Мояно де Белалькасар (или Беналъкасар) и монахом Висенте Валъверде составили дерзкий план, который и выполнили с беспримерной даже для того времени наглостью. Три группы испанцев были спрятаны в засаде — видимо, обе стороны условились, что встретятся вдали от своих отрядов. Атауальпа прибыл на площадь в золотом паланкине, который несли на плечах знатные люди. 300 безоружных индейцев шли впереди, убирая с дороги камни и сор; за верховным инкой следовали на носилках и в гамаках вожди и старейшины. Когда процессия остановилась, к Атауальпе подошел Вальверде и зачитал рекеримьенто (извещение) — документ о добровольном признании инками власти испанского короля. Атауальпа спросил, как он может убедиться в том, что все сказанное ему — правда. Вальверде сослался на евангелие, которое протянул ему. Инка повертел его, перелистал, сказал, что эта книга не говорит, и отбросил ее. Тогда Вальверде крикнул испанцам: «На них, на них!» Франсиско Писарро приказал дать залп, всадники из засады с трех сторон устремились к Атауальпе, и в то же время появились пехотинцы. Сам Писарро бросился к носилкам, схватил инку за очень длинные волосы, вытащил из носилок, свалил на землю и связал. Индейцы свиты Атауальпы, на которых с трех сторон набросились всадники, в панике бежали, сбивая друг друга с ног. Увидев бегство, находившийся в отдалении многотысячный индейский отряд без боя ушел на север, к экватору.
Испанцы с пленным инкой вернулись в Кахамарку. 5 января 1533 г. Эрнандо Писарро с 20 всадниками и несколькими пехотинцами отправился на юг, к Тихоокеанскому побережью на поиски сокровищ Атауальпы. Отряд проследовал по среднему течению небольшой р. Санта до верховьев вдоль западных склонов Кордильеры Бланка и достиг берега океана у 10°30' ю. ш. Э. Писарро впервые осмотрел около 200 км береговой линии далее к югу до 12°30' ю. ш. Сокровищ он не обнаружил, но выбрал удобное место для закладки города (Лимы — см. ниже). Затем Эрнандо перевалил Западную Кордильеру близ 11° ю. ш. и прошел по долине р. Мантаро (приток одной из составляющих р. Укаяли, бассейн Амазонки) в г. Хауха (у 12° ю. ш.). В Кахамарку отряд вернулся 25 апреля. Проходя через богатую страну с густым дружелюбно настроенным населением, Э. Писарро переправился через несколько рек, в том числе через одну крупную близ ее истоков, не подозревая, что это великая Мараньон — Амазонка. Около 250 км он двигался по горным дорогам, проложенным по восточным склонам Кордильеры Бланка близ огромного ущелья р. Мараньон. В отсутствие Эрнандо в Кахамарку прибыл Альмагро с пополнением, набранным среди «отбросов» панамского люда.
Атауальпа, заключенный в темницу, понял, что конкистадоры больше всего в мире ценят золото. На ее стене он провел черту так высоко, как только мог достать рукой, и предложил неслыханный выкуп — наполнить золотом темницу до черты. Писарро принял предложение, и Атауальпа разослал во все стороны гонцов для сбора золотых сосудов и других храмовых украшений. К июлю 1533 г. были собраны груды золота, но далеко не весь выкуп доставлен. Писарро потерял терпение, тем более что ресурсы инки, казалось, уже исчерпаны. Он обвинил инку в заговоре против испанцев, в убийстве Уаскара, в идолопоклонстве, многоженстве и т. д. Атауальпа был приговорен к сожжению. Но так как он согласился принять крещение, то его 26 июля «только» удавили. На престол Перу Ф. Писарро возвел Манко Капака, сына Уаскара, и 11 августа направился с ним на юго-восток, в столицу инков г. Куско.
Отряд повторил маршрут Э. Писарро. но в обратном направлении, до г. Хаухи, который пришлось захватить силой; испанцы провели там две недели (12—27 октября 1533 г.). На пути к Куско солдаты Ф. Писарро выдержали четыре сражения и открыли порожистую р. Апуримак, левую составляющую Укаяли (бассейн Амазонки), текущую в глубоком узком ущелье. В г. Куско Ф. Писарро' вошел 15 ноября, а 23 марта 1534 г. официально провозгласил столицу инков испанским городом и вскоре вернулся в Хауху. Он отправил в Испанию королевскую «пятину» — большой груз золота новые толпы искателей наживы бросились в Южную Америку; плавания между Панамой и Перу участились. В конце августа Ф. Писарро направился из Хаухи к океану, чтобы окончательно выбрать место для закладки города, и 5 января 1535 г. основал «Город королей», позднее названный Лима, куда перенес центр страны. Вероятно, его лейтенанты, частично повторив работу Э. Писарро, обследовали побережье на 450 км к северу от Лимы: в июле 1535 г. Ф. Писарро основал еще город — Трухильо (у 80° ю. ш.).
Перед выступлением из Кахамарки в Куско (11 августа 1533 г.) Ф. Писарро направил своего капитана Севастьяна Мояно, вошедшего в историю открытий как Белалькасар, сопровождать часть собранных в стране сокровищ для отправки в Испанию. Тот доставил их в Сан-Мигель (ныне Пайта, у 5° ю. щ.) — единственный в ту пору функционирующий порт. Здесь Белалькасар узнал, что на севере, в долинах Экваториальных Анд, есть еще одна столица империи — Кито, которую инки намеревались сделать вторым Куско. Конкистадор решил, что в Кито могут находиться большие сокровища во главе отряда из 200 человек, включая 62 всадников, в начале марта 1534 г. двинулся туда. В походе, то поднимаясь на перевалы, то спускаясь в ущелья и несколько раз пересекая Тихоокеанско-Атлантический водораздел, испанцы брали верх в многочисленных мелких стычках. А в конце апреля — начале мая они вышли победителями в двух битвах с 15- и 50-тысячной армиями индейцев, потерявших до 4 тыс. человек; конкистадоры не досчитались четырех солдат. Расстояние от Сан-Мигеля до Кито, составляющее по прямой 600 км, Белалькасар преодолел за четыре месяца. Около 22 июня ему удалось захватить Кито, а в июле он продвинулся на 100 км севернее. В середине 1535 г. конкистадор проследовал за двумя своими лейтенантами еще дальше — за пределы империи инков для завоевания Племен Южной Колумбии, и, таким образом, северная граница испанских владений достигла примерно 3° с. ш. В результате походов Белалькасара испанцы ознакомились с Экваториальными Андами на протяжении почти 1200 км.