Гизы по своему происхождению не принадлежали к родовой французской знати, поэтому их часто называли чужестранцами. Эта династия является боковой веткой Лотарингского дома, который, в свою очередь, берет начало от эльзасского графа Герхарда, ставшего в 1048 году герцогом Верхней Лотарингии. Герцогство принадлежало представителям Лотарингского дома до 1431 года, а затем оно перешло к принцу из боковой линии рода Валуа Рене I Доброму, герцогу Анжуйскому и графу Прованскому.
Он родился 31 декабря 1550 года и был, пожалуй, самым популярным не только в армии, но и в народе представителем династии Гизов. В историю он вошел под именем Генриха I le Balafre – «со шрамом». Воспитывался он при дворе французского короля Генриха II и с детства стремился к военной карьере. Воинскую науку Генрих изучал под руководством своего отца. Уже в 1563 году он принимал участие в осаде Орлеана, проявив, несмотря на ранний возраст, храбрость воина, закаленного в боях. Под стенами Орлеана был убит его отец, чему Генрих был свидетелем. С тех пор он сделался непримиримым врагом протестантов.
По достижении 16-летнего возраста Генрих отправился в Венгрию воевать с турками. По возвращении из Венгрии отличился в сражениях при Жарнаке, Монконтуре и победоносно защищал Пуатье против войск Колиньи. В то время ему было всего 19 лет, но он стал знаменит во всей Франции.
Гиз был одним из инициаторов Варфоломеевской ночи и, чтобы отомстить за своего отца, принял на себя убийство Колиньи. (За несколько дней до Варфоломеевской ночи на адмирала Колиньи было совершено покушение, но он был только ранен, а тот, кто нанес ему рану, спрятался в доме Гиза, и его «никак не могли сыскать» для должного наказания.)
Когда по восшествии на престол Генриха III протестантам были сделаны некоторые уступки, Гиз в 1576 году выступил ярым защитником «истинной веры». Прикрываясь преданностью католической вере, Генрих Гиз строил далеко идущие планы – овладение французской короной. Именно к этому времени относится составленное для Гизов генеалогическое древо, где их род возводился практически к Карлу Великому и не уступал по знатности происхождения королевскому. По всей стране Гиз вербует своих союзников, создавая тайные общества защитников католицизма. Центром обществ, опутавших всю Францию, был Париж, в котором находился центральный комитет организации, получившей название Священной лиги.
В Париже вместо прежнего центрального комитета Лиги был учрежден Совет шестнадцати, в который, кроме Генриха Гиза, вошли и его братья – Карл, кардинал Лотарингский, и Людовик, герцог Майенский. В планы Совета входило свержение короля Генриха III и заточение его в монастырь, а на место короля Франции была выдвинута единственная кандидатура – Генриха Гиза. Несколько раз заговорщики были готовы осуществить свой замысел, но каждый раз король узнавал о нем благодаря доносам одного из членов Совета шестнадцати – Николя Пулена и был готов к обороне. Положение короля с каждым разом становилось все более шатким. Его распоряжения не выполнялись, приказы игнорировались. Так, в сентябре 1587 года был дан приказ для ареста приходских священников, являвшихся сторонниками Гиза и проводивших за него агитацию в своих приходах. Когда же по приказу короля солдаты пришли их арестовывать, прихожане с оружием в руках выступили на их защиту, и королю пришлось дать всем священникам прощение. В другой раз король приказал сестре Гизов госпоже Монпансье покинуть Париж в 24 часа, но она и не подумала это делать, продолжая появляться открыто как в городе, так и на приемах.
В том же 1587 году произошел ряд сражений между войсками Гиза и короля Наваррского. Последнему удалось одержать победу над католиками в битве при Кутре, и Генрих Гиз направил все силы на борьбу с немецкими наемниками, прибывшими на помощь гугенотам. Окончательно разгромить их ему удалось в сражении при Оно (4 ноября 1587 года), после которого лишь небольшая часть немецких наемников смогла спастись бегством. За эту победу герцогу Гизу папа прислал в награду священный меч, и его специальным решением король Наваррский и принц Конде были лишены права на французскую корону.
В дальнейшем Гиз стал просить короля Генриха III о решительных действиях против гугенотов, вплоть до их полного истребления. Король на это не соглашался и даже запретил герцогу приезжать в Париж.
Все время король проводил в Лувре, окруженный телохранителями. Весной 1588 года он получил от Генриха Гиза очень любезное письмо с просьбой о разрешении приехать в Париж.
Герцога Гиза парижане встречали ликованием. Но Генрих III на следующий день выехал из столицы в Шартр. Затем под давлением Гиза был обнародован очень неблагоприятный эдикт для протестантов, а Гиз получил титул коннетабля Франции. Для упрочения такого положения дел в Блу были созваны Генеральные штаты, и теперь Гиз достиг полного могущества, но нерешительность герцога помешала ему сделать последний шаг к заветной короне. Все это побуждало короля Генриха III покончить с ненавистным временщиком.
Начальник королевской гасконской стражи Лоньяк принял на себя исполнение решения короля. Находясь в Блуа, герцог Гиз был предупрежден Маргаритой Наваррской о готовящемся на него покушении, но он был уверен, что его популярность в народе и высокое положение при дворе гарантируют ему полную безопасность. Утром 23 декабря 1588 года он отправился на королевский совет и в приемной короля подвергся нападению королевской стражи. Он скончался на месте от множественных ран, нанесенных ему мечами и кинжалами. Его брат, кардинал Лотарингский, был убит на следующий день.