Все свое правление Карл V только и делал, что воевал – с протестантами, пиратами, а главное – с французами. Так называемые Итальянские войны на самом деле происходили не только на территории Апеннинского полуострова. Интересы Карла Габсбурга и Франциска сталкивались и в Бургундии, и на севере Испании, и в Провансе, и во Фландрии. Завершать полувековой период вражды пришлось уже сыновьям воевавших всю жизнь монархов.
После перемирия в Ницце в 1542 г. война продолжилась. Поводом для нее послужил, в частности, отказ Карла от своих обязательств по Милану. Вместо того чтобы после смерти герцога Франческо Сфорца отдать власть в городе его сыну Франциску, он в 1540 г. вручил город своему сыну Филиппу. На стороне Франции открыто выступила Османская империя. Совместными усилиями они взяли Ниццу, подвластную герцогу Савойскому. Затем Франциск попытался овладеть Люксембургом.
Но Габсбург нашел себе не менее могущественного союзника – английского короля Генриха VIII. Их одновременное вторжение на территорию Франции едва не стало катастрофой для Франциска I. Весной 1544 г. на Рейне Карл собрал огромную армию, в которой были и немецкие протестанты. Летом он двинулся в Лотарингию и Шампань, а потом повел наступление прямо на Париж. В начале осени во французской столице царила паника, ведь императорские войска были очень близко. В то же время английские войска заняли Булонь. Однако трудности со снабжением заставили Карла подписать мирное соглашение в Креспи. Новое соглашение предусматривало отказ Франциска от притязаний на Фландрию, Артуа и Неаполь в обмен на такой же отказ императора Карла от его прав на Бургундию. По условиям договора был предусмотрен брак герцога Орлеанского (сына Франциска) с инфантой Марией (дочерью Карла), а в качестве приданого предусматривались Милан или Нидерланды, которые, однако, не подлежали присоединению к Франции (эта статья соглашения не была осуществлена, так как герцог Орлеанский умер в следующем году). В секретных статьях договора Франциск обещал отказаться от союзов, враждебных Карлу V, и поддерживать его против всех еретиков. Весной 1547 г. Франциск умер, его преемником стал король Генрих II. Несмотря на то что мир, заключенный в в Креспи, оказался лишь недолговечным перемирием, он обеспечил Карлу V нейтралитет Франции и тем самым свободу действий на несколько лет, в течение которых император рассчитывал нанести решительный удар немецким протестантским князьям.
В 1547 г. был убит герцог Пармы (сын папы Павла III) и герцогство оккупировали имперские войска. Папа Римский, стремившийся утвердить на герцогском престоле своего племянника из рода Фарнезе, призвал на помощь французского короля. Это явилось поводом для военных действий, развернувшихся в 1551 г. между французскими и имперскими войсками под стенами Пармы и Мирандолы. В 1553 г. при поддержке турецкого флота Франция отняла у Генуи Корсику. Ранее, в 1552 г., французы, выступив союзниками немецких протестантов, захватили имперские епископства Туль, Мец и Верден в Лотарингии. В том же году с помощью Франции в Сиене была восстановлена республика и изгнан испанский гарнизон. В ходе этого этапа войны, вероятно, во Франции была впервые выдвинута теория «естественных границ». Ее появление было связано с занятием Вердена, Меца и Туля. В моду вошли разговоры о Рейне как о границе Галлии.
Продолжение войны Карлу было уже не под силу. С октября 1552 г. по январь 1553‑го он осаждал Мец, но защитники города во главе с герцогом Франсуа Гизом отбили все атаки императорского войска. Когда морозы уничтожили половину его армии, император согласился снять осаду. Эта война совершенно обессилила Карла и его империю. В 1554 г. он повторил свой поход, но столь же безуспешно.
Осенью 1555 г. Карл вызвал в Брюссель сына Филиппа и торжественно передал ему в управление Нидерланды. В январе следующего года он отдал сыну Испанию и Италию. В августе Карл передал брату Фердинанду Германию. В сентябре он навсегда покинул Нидерланды и отплыл в Испанию, где специально для него в Эстремадуре был построен монастырь Св. Юста. Карл прожил здесь два года в полном уединении. Он ухаживал за садом, изготавливал часы, молился. Бывший «повелитель половины мира» умер в сентябре 1558 г.
Тем временем война с французами входила в свою завершающую стадию. В феврале 1556 г. в аббатстве Восель между французским королем и императором Филиппом II было заключено перемирие (по которому Пьемонт и Корсика оставались у Франции). Но в том же году папа Павел IV, находившийся во враждебных отношениях с Карлом V, получил от французского короля обещание ввести в Италию войска, чтобы изгнать испанцев. В 1557 г. французская армия во главе с герцогом Гизом снова вторглась в Италию. В ответ Филипп II спешно двинул свою армию на юг. На стороне Габсбургов выступила Англия. И судьба войны была решена в битве 10 августа 1557 г. при Сен‑Кантене, в которой французская армия потерпела сокрушительное поражение от испанских войск графа Эгмонта. На исходе последней кампании в январе 1558 г. французы сумели отбить у англичан порт Кале.
Общий итог Итальянских войн был зафиксирован заключенным в Като‑Камбрези в апреле 1559 г. мирным договором (точнее, двумя договорами) между Францией, с одной стороны, Испанией и Англией – с другой. Франция возвратила герцогу Эммануилу‑Филиберту Савойю и Пьемонт, Генуе – Корсику. Лишь в пяти пьемонтских крепостях (Турин, Кьери, Пинероло, Кивассо, Вилланова‑д’Асти) оставались французские гарнизоны. Флорентийский герцог получил республику Монтальчино, еще раньше, в 1557 г., ему была передана Сиенская республика. Неаполь и Милан оставались у сына Карла V Филиппа II, и это было главным достижением Габсбургов. Захватив Неаполитанское королевство и Миланское герцогство, испанский король фактически стал хозяином всей Италии. Владея, кроме того, Нидерландами, он в течение нескольких десятилетий играл главенствующую роль на западе Европы и Средиземноморья.
Впрочем, и Франция получила немаловажные районы – Кале (последний британский оплот на французской территории) и три лотарингских епископства. Политическая раздробленность Италии была закреплена прямым иностранным господством в двух ключевых регионах. Так закончилось 65‑летнее вооруженное противостояние крупнейших европейских держав.