Белозерский край в середине XIX в. получил поэтическое наименование «Русской Фиваиды», по аналогии с египетской пустыней, где селились первые раннехристианские отшельники. Именно здесь, в Вологодских лесах, в приграничье с новгородскими землями, в XIV—XV вв. появились многочисленные монастыри и скиты, ставшие новым центром русской святости.
Началу подвижничества здесь положил преподобный Кирилл. Он был иноком московского Симонова монастыря, где игуменствовал Феодор — племянник преподобного Сергия Радонежского, который и сам не раз бывал в монастыре у родственника. Здесь «игумен земли Русской» беседовал «о пользе душевной» с молодым иноком, а потом отправлялся к племяннику.
После избрания Феодора на престол Ростовской епархии архимандритом стал Кирилл, но вскоре он оставляет пост и запирается в келии, с целью предаться безмолвию, дабы удостоиться духовных даров. Недаром безмолвие звали матерью всех добродетелей. После чудесного видения Пресвятой Богородицы, указавшей ему путь на Белозеро, он в 1397 г., будучи уже в 60-летнем возрасте, отправляется в заволжскую страну в сопровождении побывавшего уже там монаха Ферапонта. Там, в лесной чащобе, окруженной со всех сторон водой, они начинают подвижническую жизнь. Но через год Ферапонт покидает Кирилла, устроив себе келию в пятнадцати верстах и основав собственный монастырь. Оставшись один, Кирилл сооружает землянку-келию, сам валит лес, сеет и в посте и молитве преодолевает выпавшие трудности. Не раз его подстерегали опасности. Так, расчищая в лесу площадку для огорода и запалив хворост, он устроил пожар, от которого чуть не погиб сам. Раз пытался его поджечь сосед-крестьянин, также приходили и разбойники в поисках богатств. Скоро к нему стали стекаться ученики, двое окрестных мужиков и пришедшие из Симоновского монастыря трое иноков, которые стали возводить первую церковь во имя Успения Пресвятой Богородицы. В новой обители Кирилл утверждал общежительный устав, по примеру Сергия Радонежского, по которому запрещалось кому-либо иметь личное имущество. Исключительная строгость к себе, когда даже в старости на молитве он не позволял прислоняться к стене, усердное почитание Богоматери и кроткая любовь к ближнему снискали ему непререкаемый авторитет. Он обладал даром чудотворения, примеры которого неоднократно описаны в житии святого. Радетель книжности, он и сам занимался переписыванием книг, а будучи хоть и сторонником безмолвия, не пожелал прятаться от язв мира. Известны три его послания сыновьям Дмитрия Донского — князьям Василию, Андрею и Юрию, в которых он внушал христианские идеалы справедливости и ограниченность человеческой власти. Еще одной его яркой чертой была выраженная нестяжательность, насаждаемая им в обители. Инокам он не позволял ходить к мирянам за милостынею, да и сам ходил в «изодранной и многошвенной рясе». Он отклоняет все дарственные села, предлагаемые ему князьями. Бедный при нем монастырь не способен заниматься никакой благотворительностью, но он настаивает на добродетельном служении любви. Этому принципу нестяжательности он следует всю жизнь, но после смерти преподобного его завет будет забыт, когда монастырь быстро станет крупнейшим вотчинником северной Руси. Но строгие общежительные правила в нем сохранятся навсегда. Преподобный Кирилл воспитает целую плеяду духовных учеников, многие из которых будут прославлены в лике новых русских святых. Скончается преподобный в 90-летнем возрасте 9 июня 1427 г., а мощи его позднее упокоятся в придельном храме его имени, примыкающем к древнейшему собору во имя Успения Богоматери, воздвигнутому в 1497 г. артелью ростовских мастеров. Храм дошел до нашего времени со значительными поновлениями XVIII в., но сохранил основные уникальные черты средневекового зодчества Московского княжества.
Особое значение для московских князей монастырь приобретет во время противостояния Василия II с Дмитрием Шемякой. Здесь в 1447 г. ослепленный Василий, которому была предоставлена в удел Вологда, будет освобожден кирилловским игуменом Трифоном от крестного целования и клятвы не претендовать на московский престол и благословлен на занятие Москвы. За что впоследствии монастырь получит щедрые пожертвования от победившего великого князя.
Став крупным владельцем земельных угодий с многочисленными селами, обитель занимается обширной торговлей, особенно рыбой и солью. Но на рубеже XV—XVI вв. монастырь вновь возвращается на путь нестяжательства, став одним из центров его религиозно-политического течения. Он перестает приобретать земли, приостанавливается торговля и всякое строительство. Его духовный вождь Нил Сорский покидает в 1450 г. богатый Кирилло-Белозерский монастырь и основывает в 18 км к северу собственную обитель — Нило-Сорскую пустынь, ставшую одной из святынь православного мира. Впрочем, после победы сторонников Иосифа Волоцкого, доказывавшего законность монастырского землевладения, необходимость активного строительства храмов и их украшения богатыми росписями и иконостасами, монастырь вновь станет крупнейшим феодалом, ведущим широкую благотворительную деятельность.
В 1528 г. великий князь Василий III приезжает в Кирилловский монастырь с молодой княгиней Еленой Глинской молиться о даровании наследника. После его рождения на вклад князя строится храм в честь Архангела Гавриила. Иван Грозный впоследствии сохранит свою благодарность к монастырю, считая свое появление на свет по заступничеству пред Богом преподобного Кирилла Белозерского. Трижды он побывает в монастыре и окажет особые милости обители в виде пожертвований на огромную по тем временам сумму 28 тыс. рублей. Перед смертью он, как и его отец Василий III, станет постриженником Кирилло-Белозерского монастыря.
В XV—XVII вв. монастырь, как и многие другие обители, становится местом заточения знати. Сюда в 1499 г. ссылается князь Василий Патрикеев, постриженный под именем Вассиана, ставший яростным поклонником нестяжательства. С 1542 г. здесь пребывает оклеветанный митрополит Московский Иоасаф (Скрипицын), а позднее и другие известные лица, такие, как бояре М.И. Воротынский, И. Шуйский, Б.И. Морозов, татарский князь Симеон Бекбулатович, патриарх Никон и другие.
В XVI в. рядом с Кирилловской обителью возникает малый Ивановский монастырь. В 1600 г. вокруг монастыря, взамен сгоревших деревянных стен, возводится первая каменная ограда, внутри которой уже стояло 9 каменных церквей и колокольня. Остальные постройки обители были еще деревянными. Вокруг Ивановского монастыря также возводятся крепостные стены, но меньшей высоты. Возведенные стены помогут выдержать неоднократные осады в 1612—1616 гг., во время польско-литовского разорения края. В 1654—1680 гг. возводятся новые крепостные стены высотой до 10 м и толщиной до 7 м, с монументальными башнями, позволившие создать еще более мощные укрепления, став воистину неприступной крепостью, дошедшей до нас с небольшими изменениями.
После секуляризации монастырских земель Екатериной II из монастырской слободы образуется город Кириллов (1776 г.). С этого момента начинается постепенный закат монастыря, погруженного в уездную тишину и патриархальный покой.
После революции монастырь берется под государственную охрану и в 1924 г. преобразуется в историко-архитектурный и художественный музей-заповедник, куда позднее свозятся уникальные памятники деревянного зодчества: церковь Ризоположения (1486 г.), мельница (XIX в.) и другие.
Уникальный архитектурный комплекс Кирилло-Белозерского мужского монастыря входит сегодня в свод особо ценных объектов культурного наследия народов Российской Федерации. Здесь сохранились средневековые памятники и фресковые росписи XV—XVII вв. Особо уникальным явлением является почти полностью сохранившийся иконостас Успенского собора. Древние иконы этого иконостаса долгое время были разрознены, оказавшись в разных музеях страны. Но в 2009 г. они возвратились в Кириллов, воссоздав целостность православного памятника. Особо почитаются паломниками его иконы «Вход господень в Иерусалим», «Крещение» и икона Богоматери «Знамение», дарящие верующим чудеса исцелений.
В год празднования 600-летия обители (1997 г.) часть Ивановского монастыря была передана Православной церкви.