К 1511 г. Бальбоа стал единственным начальником над остатками отряда Охеды и Никуэсы. У него было 300 матросов и солдат, из которых не больше половины держались на ногах. С такими силами он начал завоевание внутренних областей «Золотой Кастилии». Понимая, что этого недостаточно для покорения страны, он воспользовался враждой между местными племенами, заключая союзы с одними, чтобы побеждать других. Союзники снабжали испанцев припасами или отводили им земли и сами их обрабатывали.
Вражеские селения Бальбоа разорял и грабил, а пленных продавал. Один вождь, изумленный жадностью, с какой испанцы набрасывались на золото, указал, что в нескольких днях пути к югу от Дарьенского залива лежит густонаселенная страна, где много золота, и что там с горных вершин можно увидеть другое море, по которому ходят суда, по размерам не уступающие испанским кораблям.
На поход к Южному морю Бальбоа решился через два года, когда пришла весть, что правительство рассматривает его обращение с наместником Никуэсой как мятеж. Бальбоа понимал, что только ослепительный подвиг может спасти его от суда и казни. В конце августа 1513 г. он двинулся на судах от залива Ураба на северо-запад вдоль берега и, пройдя около 150 км, 1 сентября высадился на сушу. Чтобы устрашить индейцев, Бальбоа лицемерно обвинил в мужеложестве мужчин, которые прикрывали наготу кусками ткани, напоминающими женские передники. «Преступники» были затравлены собаками, сопровождающими конкистадоров в походах.
После расправы Бальбоа с отрядом, состоящим из 190 испанцев и 600 индейцев носильщиков, перевалил горную цепь, покрытую таким густым лесом, что испанцы прокладывали себе путь топорами. С вершины он действительно увидел широкий Панамский залив, за ним — безбрежное Южное море — Тихий океан. 29 сентября (Михайлов день) Бальбоа вышел к бухте которую и назвал Сан-Мигель (св. Михаил). Дождавшись прилива, он вошел в воду, поднял знамя и торжественно прочитал грамоту, составленную нотариусом: «...вступаю во владение для кастильской короны... этими южными морями, землями, берегами, гаванями и островами, со всем, что в них содержится... Государям Кастилии, как настоящим, так и будущим, принадлежит и власть и господство над этими Индиями, острова, как северный, так и южный материк с их морями от Северного полюса до Южного, по обе стороны экватора, внутри и вне тропиков Рака и Козерога...» Вернувшись к Дарьенскому заливу, Бальбоа послал в Испанию донесение о великом открытии, приложив пятую часть добычи — груду золота и 200 прекрасных жемчужин. Правительство сменило гнев на милость.
Новый губернатор «Золотой Кастилии», подозрительный и жадный старик Педро Ариас (Педрариас) Авила, повел с собой к Панамскому перешейку целый флот — 20 кораблей. Из 10 тыс. идальго, согласных без всякого жалованья пуститься за океан, отобрали 1500 более родовитых. Прибыв в колонию 29 июня 1514 г., Авила прочитал Бальбоа королевские грамоты, которые предписывали милостивое обращение с тем, кто открыл Южное море, а сам немедля начал против него тайное следствие. Желтая лихорадка косила новоприбывших. Для них не хватало провизии, и нередко рыцари в шелку и бархате умирали с голоду. Авила разослал небольшие отряды во все стороны за провиантом, золотом, жемчугом и рабами. Они жгли и грабили селения, убивали индейцев, и те, как писал Бальбоа в Испанию, «превратились из ягнят в лютых волков». Бальбоа сам впервые потерпел поражение во время похода вверх по р. Атрато. Тогда же он получил высокое назначение от короны, и Авила стал смотреть на него как на опасного соперника. Чтобы выиграть время, Авила предложил выдать за него замуж свою дочь, жившую в Испании. Брачный договор был подписан, и мать отправилась за невестой на родину. Авила поручил Бальбоа продолжать открытия в Южном море, дал отряд и разрешение на строительство кораблей у Панамского залива. Бальбоа около 20 раз пересек Панамский перешеек, построил первые испанские суда на Тихом океане и на одном из них выполнил плавание в Панамском заливе, открыл при этом Жемчужные о-ва. Он стал готовиться к экспедиции на юг для разведки страны Перу. Вот тогда Авн-ла начал наступление, заявив, что Бальбоа замышляет поход в своих интересах и набирает слишком много солдат. К этому Авила присоединил старое обвинение в мятеже н убийстве Никуэсы. Арестовать Бальбоа было поручено отряду Франсиско Писарро. По приказанию Авилы человека, открывшего «Южное море», осудили за измену и обезглавили (январь 1517 г.).
В 1515 г. с разрешения Авилы от Дарьенского залива на запад двинулся «для новых открытий» отряд Гонсало Бадахоса — 130 человек на двух кораблях. От залива Москитос он пересек перешеек и вышел через населенный район к западному берегу Панамского залива у бухты Парита. На пути испанцы под страхом смерти вымогали у касиков (сельских начальников) золотые изделия и «называли этот промысел открытием» (Лас-Касас). Они собирались «открыть» и п-ов Асуэро. Местный касик пытался сначала откупиться — прислал испанцам четыре сосуда, наполненные золотыми украшениями, но только разжег их жадность. Испанцы проникли на полуостров, но касик, стянув большую воинскую силу, окружил и разбил их наголову. Потеряв 70 человек убитыми и все награбленные сокровища, Бадахос бежал ночью с уцелевшими людьми на лодках на северо-восток, перебираясь с одного острова группы Жемчужных на другой, вымогая и там золото и жемчуг, из-за чего потерял еще 20 30 человек. Возвращаясь в 1516 г. с остатками шайки от бухты Сан-Мигель к Дарьенскому заливу, Бадахос встретил крупный испанский отряд соратника Авилы Гаспара Эспиносы, который только что разорил восточную часть перешейка и истребил много тысяч индейцев, так что ряд селений опустел. Узнав о сокровищах, потерянных Бадахосом, Эспиноса направился с отрядом на п-ов Асуэро и довершил его «открытие»: местный касик отдал ему все золото. Эспиноса, конечно, поделился добычей с Авипой и получил от него после казни Бальбоа право распоряжаться всей флотилией на Панамском заливе «для новых открытий в Южном море».